O final de "Sly 2" pode ter deixado os fãs da série preocupados com alguns de seus eventos dramáticos, e o início do terceiro game da série parece trazer alguns efeitos colaterais chocantes: além da divisão do grupo, Bentley está preso em uma cadeira de rodas e Murray decide partir em uma viagem espiritual. Mas verdadeiros ladrões nunca esquecem sua profissão, e o grupo acaba voltando para mais uma missão. O estopim da trama é a descoberta de um tesouro da família Cooper: Sly está tentando encontrar um cofre secreto que guarda inúmeros produtos de roubo do clã de ladrões honrados, e é uma questão de tempo até o grupo se reunir. A grande surpresa é que eles agora ganham ainda mais reforços - o guru de Murray, um diminuto xamã capaz de controlar inimigos e Dimitri, o lagarto artista de "Sly 2" ajudam o grupo.